NASH, NAFLD 지방간, 간경화 치료제 개발 동향

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국립암센터에서 개최한 암과학포럼 내용 중 NASH 관련 발표 내용

(발표자: 국립암센터 표적치료연구과/간담도췌장암센터 조유리)

 

 

 

 

1. 용어 정리

지방간 Fatty Liver	알코올성 지방간	음주로 인한 지방간 (40대 이상 남성들에서 많이 발생)
	비알코올성 지방간 (NAFLD, Non Alcoholic Fatty Liver Disease)	NAFL (Nonalcoholic fatty liver)	음주와 상관없이 간에 지방이 낀 상태 (식생활 및 생활 습관병)
		NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis)	NAFL이 조금씩 섬요화로 진행되는 과정 (섬유화 정도를 F0-F4[간경화]까지 평가)
간경화 Cirrhosis	간의 섬유화가 진행되어 NASH의 F4 상태

 

 

 

 

 

2. 발표 내용 [NASH(nonalcoholic steatohepatitis) and carcinogenesis]

 

- NASH는 비알코올 지방간에서 hepatocyte ballooning(간세포 팽창), lobular inflammation(소엽 염증) 및 fibrosis(섬유증)가 진행한 상태로, 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 대사성 질환과 관련있음

 

- NASH는 gut-liver axis에도 영향을 미치며 NASH의 carcinogenesis에서 gut-liver axis는 중요한 역할을 함 

- NASH에서 장내 미생물의 변화는 간내 염증반응을 촉진하고, 이는 간세포의 손상과 간 섬유화를 유발할 수 있음

 

 

(※과당(fructose) 섭취에 의한 dysbiosis는 찬반 논란 있음)

- 이러한 과정에서, 장에서 생성되는 inflammatory cytokine 등의 물질이 간으로 이동하여 간암 발생에도 영향을 미치게 되며 이는 담즙 대사에도 연관됨

 

 

3. NASH 치료제 개발 동향(현재 NASH 치료에 승인된 약물은 없음)

 

[Resmetirom]

개발사: Madrigal Pharma (미국)

기전: THR-beta (Thyroid Hormone Receptor beta) agonist(작용제)

- 2022년 1월 31일 NASH를 대상으로한 임상 3상 탑라인 결과 발표(NCT04197479, N=972)

- 1차 종결점으로 안전성 및 내약성 확인

- 간지방량 및 혈중지방량 개선으로 2차 종결점 충족

 

[Obeticholic acid, OCA]

개발사: Intercept Pharma (미국)

기전: FXR (Farnesoid X-activated Receptor) agonist

- 2022년 1월 FDA로부터 NASH로 인한 간 섬유증 치료를 위한 OCA에 대해 NDA 승인 수용 (20년 6월 FDA 거부)

- 승인 수용은 진행중인 임상 3상(NCT02548351)의 18개월간 이루어진 2건의 중간 분석을 기반으로 함

- 2016년 OCA는 UDCA(ursodeoxycholic acid) 단독에 부적절한 반응을 하는 성인에게 UDCA와 복합 및 단독요법으로 원발성 담도 담관염(PBC)을 치료에 오칼리바(Ocaliva)로 승인

- 2021년 FDA로부터 진행성 간병변을 가진 PBC 환자에게 사용금지 경고

 

[Lanifibranor]

개발사: Inventiva (프랑스)

기전: PPARα, PPARδ, PPARɣ agonist

- 임상 2상 완료 및 임상 3상 데이터 24년에 발표 예정

- NASH 및 대상성 간경변증 환자를 대상으로한 임상 3상 시험(NATiV3) 계획 변경 사항 발표

   1) 시험 기간 동안 환자 생검 횟수 3회 → 2회로 변경

   2) 환자가 동의해야 하는 시험 기간 7년 → 72주로 단축

 

[Cotadutide]

개발사: AstraZeneca (영국)

기전: GLP-1 & Glucagon receptor agonist

- 임상 2b상에서 위약 대비 비알코올성 지방간 질환 섬유증 점수 개선 및 체중 감소 확인

- 현재 임상 3상 진행 중

 

4. 국내 환자 수 (HIRA)

질병/년도	2017	2018	2019	2020	2021	5Y CAGR
NASH(K758)	47,212	80,594	99,616	107,327	127,572	28%
NAFLD(K760)	239,029	242,264	290,903	265,371	284,719	4%