2023. 5. 3. 07:42ㆍPharmaceutical
국내 금연치료지원 사업 참여인원은 대략 36만명 정도로,
금연치료제 리딩품목인 바레니클린 성분 시장규모 220억원 (바레니클린 1100원/tab, 부프로피온 530원/tab)
바레니클린 계열 금연치료제에서 발암 우려 물질인 '니트로사민 계열 불순물(NNV, N-nitroso-varenicline)'이 검출되어 21년 9월 7일 부로 8개 품목의 식약처 금연치료제 지원 중단 된 상태
오리지널 챔픽스는 2017년 연매출 650억원까지 정점을 찍었지만, 특허만료 약가인하로 207억원까지 감소했었음
적응증: 금연, 니코틴 중독치료
제형: 경구 (필름코팅 정제)
3mg Cytisinicline TID 6주 요법, 12주 요법
작용기전
(-)-Cytisinicline : 니코틴 수용체 α4β2 선택적, 부분작용제
- 시티신 (Cytisine)은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 고도의 결합 친화성을 나타내는 천연물 기반 알칼로이드로서, 부분길항제 : Partial Antagonist 및 부분효현제; Partial Agonist의 기능을 동시 발현(dual acting).
- 시티신은 니코틴 대신 중추신경계에 분포하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) α4β2와 결합함으로써 니코틴의 결합을 경쟁적으로 차단하는 작용(부분길항제 : Partial Antagonist)을 함.
- 동시에 약간의 도파민을 유리시켜 금단증상을 나타내지 않을 만큼 최소한의 보상작용을 유도(부분효현제; Partial Agonist)함으로써 흡연중독증, 즉 니코틴 의존성을 효과적으로 억제
① 흡연자의 경우 -니코틴 수용체의 수와 민감도가 발달, 증가된 도파민 분비를 나타냄
② Cytisinicline 치료 개시 후 – Cytisinicline에 의해 니코틴과의 결합이 저하되어 수용체 자극 감소, 도파민 분비 감소, 도파민으로 인한 니코틴의존/욕망/만족감/보상감 감소
③ Cytisinicline 치료 완료 시 – 니코틴 수용체의 수가 정상화됨, 도파민 분비량 감소하여 정상수준
판권 관련
2008년 OncoGenex Technologies의 Sonus Pharmaceutical 인수합병
2017년 Achieve Life Science사의 OncoGenex Technologies 인수합병
2017년 Achieve Life Science사의 Sopharma(불가리아)와의 exclusive supply agreement
- API 원료(Cytisinicline)와 완제 제조를 위한 독점적 공급 계약, 기간: 20년
- 20여년 넘게 Sopharma(불가리아)가 동유럽국가에서 OTC로 판매해온 Cytisinicline 성분에 대한 글로벌 소유권을 Achieve Life Science 사가 보유함.
- Achieve Life Science 사는 FDA 허가(23년 예상)를 통해서 Cytisinicline를 처방약으로 개발 및 전세계 발매를 목표로 함.
- Sopharma 가 OTC로 판매 중인 TABEX®(Cytisinicline)과는 용량/용법에서 차이가 있음.
개발단계
중,동부유럽 국가에서는 Sopharma 사- TABEX®라는 상품명으로 20년여년 동안 판매되어 옴.
2023년 미국 NDA제출, 2024년 미국 발매 예상
2개의 임상 3상 진행해야 하며, 그 중 한 개만이 진행됨 (2021년 말 완료, 22년 1분기 결과발표)
- 임상 2상 2019년 완료(254명 대상) – 통계적으로 유의한 금연효과 검증, 3mg TID 용법 검증
- 임상 3상 3개 완료, 1개 진행 중(pivotal, ORCA-2, 22년 상반기 결과공개)
특허
1. WO-2021050203, 만료 -2040년 8월
- 특허 유형 : 제형
- cytisine을 포함한 중독의 치료 또는/그리고 예방
2. WO-2017134468, 만료 -2037년 2월
– cytisine의 석신산 염 유도체에 대한 특허
주요 임상 3상 요약
12개월 금연율 – 플라시보 대비 3.4배 (8.4% vs 2.4%)
6개월 금연율 - 니코틴 대체요법(패치, 껌, 사탕) 대비 1.4배 (22% vs 15%)
6개월 금연율 - Chantix(바레니클린,화이자) 대비 1.55배, 우월성 입증 (12.1% vs 7.9%)
Chantix(바레니클린,화이자) 대비 우월한 안전성 입증, 부작용 절반 수준 (RR=0.56)
1)TASC (Tabex Smoking Cessation) trial: Cytisinicline vs Placebo, n=740,
- Tabex(Cytisinicline)가 플라시보 대비 3.4배 높은 금연율 보임(12개월 후, p=0.001)
-12개월 후 금연율: Tabex(Cytisinicline) 8.4% vs 플라시보 2.4%
- 복통을 포함하는 종합적인 위장 장애,구강건조, 소화불량, 메스꺼움등의 GI 부작용이 가장 흔하게 보고됨.(위약군의 1.7배)
2) CASCAID trial: Cytisinicline vs NRT, n=1310, 비열등성
- 니코틴 대체요법(패치, 껌, 사탕) 대비 1.4배 높은 금연효과 입증(6개월 후, p=0.002)
- 6개월 후의 Cytisinicline 금연율이 바레니클린(Chantix, 화이자)의 24주차 금연율과 대등함(ref. EAGLES trial, n=8144, 란셋, 2016))
3) RAUORA: 경쟁품인 Chantix(바레니클린,화이자)와 Cytisinicline의 head to head 비교, n=679, 비열등성
- Chantix(바레니클린,화이자) 대비 6개월차 금연율 1.55배 높음(총 12주 복용 시 비교, 비열등성한계 10%),
“우월성 있음”
- Chantix(바레니클린,화이자) 대비 우월한 안전성 입증, 부작용 절반 수준(RR=0.56)